Heidi Klums Modelkarriere begann in ihrer Heimatstadt Bergisch Gladbach. 1992 gewann sie in Gottschalks Late Night Show den Contest Model '92. Kurz darauf zog sie in die USA, wo sie schnell für einige Jobs gebucht wurde, unter anderem für das bekannte Unterwäschelabel Victoria's Secret. Nach Ihrem Auftritt in der Victoria's Secret Show 1997 wurde aus der bis dahin noch relativ unbekannten Heidi Klum „The Body“. Weitere Aufmerksamkeit erfuhr sie, als sie 1998 das Cover der berühmten Sports Illustrated Swimsuit Ausgabe zierte.

Nachdem Heidi in einigen Film- und TV-Produktionen auftrat, wurde auch Hollywood auf sie aufmerksam. Zu ihren Produktionen zählen Gastrollen bei Studio 54, Chaos City, Cursed, Blow Dry, Zoolander, Sex and the City, Malcolm mittendrin, James Bond 007 – Alles oder nichts, Blue Collar Comedy Tour: The Movie, Ella – Verflixt & zauberhaft, The Life and Death of Peter Sellers, Der Teufel trägt Prada, Perfect Stranger, How I Met Your Mother, Desperate Housewives, Seriously Funny Kids sowie Parks and Recreation. 2011 lieh sie im Animationsfilm „Das Rotkäppchen Ultimatum“ der Heidi ihre Stimme.

Im Jahr 2004 arbeitete sie an der Entwicklung des von Kritikern gelobten Formats „Projekt Runway“ mit, in dem sie auch in der Jury sitzt und die Moderation übernimmt. Derzeit in der 13. Staffel, wurde „Projekt Runway“ bereits sechsmal in der Kategorie „Beste Reality Show“ für den Emmy nominiert und bekam 2007 den prestigeträchtigen Peabody Award verliehen. Außerdem wurde Heidi dreimal in der Kategorie „Beste Reality Show Moderation“ für den Emmy nominiert und hat die 60. Emmy-Preisverleihung gemeinsam mit den anderen Nominierten in ihrer Kategorie co-moderiert. Darüber hinaus co-produziert und moderiert Heidi die Sendung „Germany’s Next Topmodel by Heidi Klum“, die derzeit in der zehnten Staffel läuft und regelmäßig sehr gute Quoten in Deutschland erzielt.
Im Laufe ihrer Karriere hat sich Heidi auch in weiteren Projekten engagiert. Eine jahrelange Liebe zum Design in vielerlei Formen hat sich in vielen Design-Kooperationen wie einer Schmucklinie, einer Schuhlinie für Birkenstock und einer Bekleidungskollektion für Jordache niedergeschlagen. Im Februar 2010 stellte Heidi ihre beiden Schwangerschaftsmode-Linien „Loved by Heidi Klum“ für die Marke Destination Maternity und „Lavish by Heidi Klum“ für die Marke Pea in a Pod vor. Kurz danach arbeitete sie mit New Balance zusammen, um eine Sportmoden- und Sneakers-Kollektion zu entwerfen, die den Komfort und die Funktionalität von Sportmode mit Heidis modischen Schnitten und luxuriösen Materialien kombiniert. Die „Heidi Klum für New Balance“-Kollektion wird exklusiv über Amazon.com vertrieben. Im Juni 2011 stellte Heidi außerdem noch die „HK by Heidi Klum“-Schuhkollektion auf Amazon.com vor.

Des Weiteren ist Heidi Autorin des Buchs „Body of Knowledge: 8 Rules of Model Behavior“ und hat zusammen mit Guthy-Renker die Hautpflegeserie „Heidi Klum’s In An Instant“ ins Leben gerufen.
Doch trotz all dieser Projekte ist Heidi immer noch eines der großen Topmodels der Modebranche. Sie hat weltweit das Cover beinahe jedes Modemagazins geziert, darunter InStyle, Marie Claire, Cosmopolitan, Elle, Town & Country, W, Allure, GQ, Arena, Citizen K, Grazia, Lucky, Jane, Glamour, Self, und Harper’s Bazaar. Im Juni 2009 erschien eine Ausgabe der deutschen Vogue, die die „Heidi-Ausgabe“ getauft wurde. Des Weiteren erschien sie auf dem Titel der „100 Berühmtheiten“-Ausgabe des Forbes Magazins im Jahr 2008.
Heidi hat mit vielen der besten Fotografen der Welt gearbeitet, darunter Sante D’Orazio, Patrick Demarchelier, Gilles Bensimon, Bruce Weber, Matthew Rolston, Arthur Elgort, Walter Chin, Robert Erdmann, Michael Thompson, Mark Seliger, Peter Lindbergh und Steven Meisel. Im Jahre 2009 publizierte der Verlag teNeues den Bildband „Heidilicious“, der eine große Auswahl an Aufnahmen des bekannten Fotografen Rankin zeigt.

Heidi ist in Werbekampagnen der Firmen McDonald’s, Diet Coke (seit zwei Jahren ist sie auch Sprecherin für die Red Dress/Herzgesundheitskampagne des Unternehmens), Volkswagen, H&M, Nike, Ann Taylor, Dannon, Thomas Wylde, American Express, Target, Express, Liz Claiborne, Lenscrafters, Siemens, Givenchy, Nine West, INC, Finesse, Braun und im prestigeträchtigen Pirelli-Kalender zu sehen gewesen. Für 14 Jahre war sie ein „Engel“ der weltweit bekannten Unterwäsche-Marke Victoria’s Secret, trat in den Kampagnen und auf der jährlichen Victoria’s Secret Fashion Show auf, die sie in fünf Jahren auch moderierte.
Im Jahre 2010 wurde Heidi vom Internet-Unternehmen AOL eingeladen, eine Online-Präsenz für die moderne Frau zu schaffen. „Heidi Klum on AOL“ ging im Mai 2011 online und bietet exklusive Inhalte, Videos und Blogs von Heidi und einem Expertenteam zu den unterschiedlichsten Themengebieten von Mode und Schönheit über Kindererziehung bis hin zu Partyplanung. Als Jurymitglied bei "America's Got Talent" ist Heidi seit 2013 im Einsatz.

Heidi modelt und designt weiterhin, während sie neue Formate fürs Fernsehen entwickelt und für „Heidi Klum on AOL“ schreibt. Ihre Freizeit verbringt Heidi mit ihrer Familie.